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        3月底《中华心血管病杂志》正式发布了《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》，这不仅对于我国300余种单基因遗传心血管病涉及的4000多万患者是重大利好，更让基因检测、遗传阻断、遗传咨询等精准医学概念真正走进心血管疾病临床诊治。《指南》发布同日，新华社配发专电“中国制定单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南”，48小时浏览量即突破百万。那么，这份由40多位专家历时2年编写的指南都写了什么？有什么价值呢？本期，我们请几位专家共同进行解读。

小提示：本文将提供以下七种疾病的指南建议：

1.心肌病

2.单基因遗传性高血压

3.遗传性主动脉疾病

4.心脏离子通道病

5.肺动脉高压

6.遗传性易栓症

7.家族高胆固醇血症

为什么会有这份指南？

精准心血管医疗应有更多人主动参与

基因组序列完成之后，产生了基因组医学，给过去一些不治之症带来了希望，医务工作者有责任把这些希望带给需要的人们。

基因组医学是构成精准医疗大厦的基石，心血管精准医疗不是蹭热度，它在3个方面可有所作为：1.单基因心血管病多达300余种，中国约有4000多万人受累，其中2/3已经找到致病基因，可以进行精准预测、精准诊断、精准预防、精准治疗，甚至进行生育选择。如家族性高胆固醇血症、单基因高血压、与猝死有关的心肌病、心脏离子通道病、急性主动脉综合征、原发性肺动脉高压等。2.药物基因组指导的用药，提高疗效，减少副作用。3.多基因疾病的遗传风险评估。

在心血管学科的发展前沿，过去20年是介入心脏病与电生理学领跑，贡献巨大；今后20年，精准心血管医疗将会参与引领心血管医学的发展。它不但为患者提供了更多的选择，也是医务工作者和医疗机构是保持竞争优势的一种选择。

美国国立卫生研究院（NIH）发起的心血管相关的精准医学项目-“所有美国人（All of US）”项目，计划在2020年前入选100万美国人，收集样本与基因组数据，向糖尿病、癌症与老年痴呆宣战。美国心脏学会（AHA）建立了精准心血管医学研究所，发起“我的研究遗产”项目，将收集25万人的数据, 寻找治疗与减少心脏病与脑中风的策略。2016年，美国医疗信息与管理系统学会的调查数据显示，精准医学正在步入健康事业舞台的中央，美国医院心脏科专业20%以上的业务使用精准医疗。FDA近年批准的新药中20%与精准医疗相关。

因此，我国学者对精准医疗应该更加积极主动，而不能熟视无睹甚至麻木不仁。（文/中国医学科学院阜外医院 惠汝太）

一部指南迎接一个时代

与高血压、冠心病等疾病不同，单基因遗传性心血管疾病的主要致病原因是有明确的基因变异。该类疾病种类多，并呈家族聚集性，因我国人口基数大，故此类疾病患者总数庞大。又因该类疾病发病早，很多与猝死、早发心衰、早发冠心病、难治性高血压等有关，给患者、家族和社会带来巨大影响。

近30年的研究发现，基因检测有助于这类疾病的早期诊断和鉴别诊断、危险评估、遗传筛查和治疗策略制定，并可以通过选择性生育彻底阻止疾病在家族中的代间传递。然而目前临床医生对该类疾病普遍认识不足，对基因检测的作用以及适用范围缺乏了解。

另一方面，目前国内外都只有针对部分疾病的“共识”，或仅有某种疾病的临床诊疗“指南”涉及基因诊断，缺少一部针对性、综合性的指南。因此就有了这部《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》的发布。

这部指南，是我国第一部由心血管、遗传学、生殖医学等跨学科专家共同撰写的指南，它将临床常见单基因遗传性心血管疾病进行了统一论述。第一次从“指南”的证据水平高度提出了针对单基因遗传性心血管疾病的规范化诊断建议；第一次把“基因检测”提升到“基因诊断”这一临床概念；第一次在临床指南中提出“基因诊断、遗传阻断、遗传咨询”等全新的精准医学概念，是推动心血管疾病诊疗向精准化、个体化方向发展的踏实的一步。

当然，基因诊断技术也面临诸如经济花费和数据解读等问题。而且，随着心血管疾病遗传学、精准医学研究日新月异，现有的证据也可能被质疑或修改。因此，指南的应用、完善和发展有待大家的共同努力。毋庸置疑，这部指南的发表，代表了一个心血管疾病精准诊疗新时代的到来。（文/中国医学科学院阜外医院 王继征 宋雷）

涉及哪些心血管病？

1.心肌病：

心脏病老大难的曙光

心肌病是一类以心肌本身受累为主要特征的疾病。心肌是心脏发挥泵血功能的基础组织，几乎所有的心脏病都可以出现心肌受累，因此心肌病是心脏病领域的核心疾病，是导致心力衰竭、严重心律失常和心脏性猝死的最重要原因之一。

该类疾病病情复杂，诊断难、治疗难，一直是心脏病领域的老大难，并且部分心肌病呈现家族性聚集发病，即疾病在家族内遗传，成为患者和家族的梦魇。

传统的心电图、超声心动图、心脏磁共振检查等是心肌病诊断的主要手段。但是这些诊断非常滞后，只有当疾病发展到一定程度后才能识别和判断，而此时多属于心肌病的中晚期，有可能延误了患者早期干预的机会，有的患者甚至是以猝死为首发表现，也就是说没有了任何干预的机会。因此临床上一直盼望出现早期诊断、早期干预的有效手段。

如今，人们发现部分肥厚型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病和代谢性心肌病属于遗传性疾病，已经找到这部分心肌病的数十个明确致病基因。因此，利用高通量测序技术筛查结合一代测序技术验证的方法，能够从遗传水平判断疾病。

遗传信息与生俱来，遗传水平的基因诊断具有理论优势，在遗传心肌病领域基因诊断逐步成为这类疾病最早期诊断的重要手段。未来也有可能实现对于疾病的风险预测,无疑给这部分老大难疾病的有效诊治带来了曙光。（文/中国医学科学院阜外医院 邹玉宝）

2.单基因遗传性高血压：

早发现能改善预后

单基因遗传性高血压是指单一基因突变导致的高血压，符合孟德尔遗传规律，为常染色体显性或隐性遗传，多早年发病，预后较差。如能早期发现、早期诊治、早期干预，可明显改善预后。

单基因突变引起血压升高，多由于单个基因突变造成远端肾单位水电解质转运异常，以及盐皮质激素合成或功能发生改变。如以Na-Cl转运异常突变为表型的Liddle综合征及Gordon综合征，以调节肾上腺固醇类代谢酶缺陷为表型的先天性肾上腺皮质增生症（CAH）及表观盐皮质激素增多症（AME），以肾上腺醛固酮过度分泌为表型的糖皮质激素可治性醛固酮增多症（GRA）。

因此，几乎所有单基因突变导致的高血压都表现为容量增加，低肾素活性及电解质紊乱。研究单基因遗传性高血压的病理分子机制，有助于拓宽对血压调节机制的深入认识，为发展防治高血压的新靶点奠定基础。

自从2001年我国在国际上报道首例来自中国经基因诊断的Liddle综合征家系以来，已有几十例Liddle综合征患者（散发或家系）陆续报道，充分显示继发性高血压的检出率在科学新技术的支持下大大增加。因此，在特定人群中有意识地筛查、识别、诊断单基因遗传性高血压非常必要，基因诊断的时代已经到来。（文/上海交通大学医学院附属瑞金医院 高平进）

3.遗传性主动脉疾病：

可获得个性化诊疗建议

遗传性主动脉疾病以主动脉扩张、主动脉瘤/夹层为特征，可发生于马凡综合征以及类似表型的其他综合征性疾病，也可见于非综合征家族性胸主动脉瘤/夹层。疾病发生和发展过程隐匿，临床表型异质性大，一旦主动脉瘤／夹层发生破裂，患者死亡率大于90%。

因此，该疾病像存在于患者体内的不定时炸弹。基因检测可在患者症状表现之前，对疾病进行早期预测和诊断以及鉴别高危患者，具有传统临床检查无可比拟的优势。

新指南总结了国内外的经验、最新遗传学研究和临床研究进展，针对、马凡综合征、Loeys-Dietz综合征等多种遗传性主动脉疾病，提出建议检测的致病基因集合。

随后，依据检测结果，指南也给出了一些临床建议。1.对表型相似疾病的鉴别诊断，如马凡类似表型综合征患者检出TGFBR2基因突变，可诊断Loeys-Dietz综合征；2.暂无临床症状先证者的早期疾病监测和干预，如定期（发生主动脉扩张前每年1次，扩张后半年1次）影像学检查，以发现和监控早期疾病；3.个性化手术方案的选择，如ACTA2基因突变的家族性胸主动脉瘤/夹层患者，胸主动脉最大内径达到4.5cm，即可考虑手术；4.其他相关疾病的风险性预测，如COL3A1基因突变的Ehl er s-Danl os综合征女性患者妊娠期发生子宫破裂的风险较高，应予以重视；5.一级和二级亲属筛查方案。（文/首都医科大学附属北京安贞医院 杜杰）

阻断疾病在家族中传递

单基因心血管疾病多为常染色体显性遗传，新生子女50%患病概率，多呈现家族性聚集发病。产前或胚胎植入前遗传学诊断技术可以帮助携带致病基因的家庭避免患儿出生，从而阻断疾病在家族中的传递。

传统产前诊断是在妊娠早期或中期，获得胎儿样本进行遗传分析。这种方法适用范围广，但一旦胎儿确诊患病，就要终止妊娠，给孕妇及家庭都带来很大痛苦及精神负担。

植入前遗传学诊断（即PGD技术）是通过辅助生殖技术对体外培养的胚胎进行活检取材和遗传分析，在胚胎植入子宫前挑选出不患病的胚胎进行移植，既避免了患儿出生，也避免常规产前诊断可能出现的终止妊娠或流产带来的痛苦。目前，PGD技术不仅可以针对有先证者、已知的致病突变位点单基因疾病进行诊断，对于夫妻为新发突变、无先证者的病例同样可以进行诊断。

对于患有或携带单基因心血管疾病致病基因的育龄期夫妇，如果有生育健康后代的需求，应先在心血管专科就诊，对疾病进行临床诊断，采集家系成员血液样本，获得基因组DNA，对可能的致病基因进行分析，明确致病突变，向心血管专科医生进行遗传咨询。对于女性患者，还需判断患有该心血管疾病是否适合妊娠；如果为男方患病或女方患病但可以妊娠，则夫妻双方到生殖医学专科进行生育力评估，医生会根据患者的具体情况，包括夫妻双方年龄、身体健康状况等，提出产前诊断或胚胎PGD的建议。患者知情同意后选择合适的治疗方式。（文/北京大学第三医院 闫丽盈 乔杰）

基因诊断中待规范的细节

近年来，随着技术的发展，临床常规进行单基因遗传性心血管疾病的快速基因筛查和诊断已经很容易实现。但有一些细节需要进行规范化。

1.检测样本的采集：大部分单基因心血管遗传病是生殖细胞突变导致的，因此采集血液样本进行检测即可。对可能存在体细胞突变的特殊疾病，如：原发性醛固酮增多症及嗜铬细胞瘤，或可疑嵌合体的病人，应结合对比外周血及特殊病变组织（新鲜或石蜡包埋）的检测结果进行判断。为最大程度收集家族成员的基因型，全面分析筛选致病突变，对于临床表型明确的已故亲属，可采用遗留组织（如：发根、尸检组织）进行检测。

2.病史采集：基因检测不能脱离临床表型独立进行，详细的临床病史采集应该优先进行，包括但不限于：全面可靠的实验室检查结果、完整的体格检查资料和完善的家族史（至少三代以上）资料。还有能在基因检测前有初步的临床诊断结果或者拟诊方向，这样才能有针对性地选择正确的基因筛查方法。