精心科普 | 多基因对家族性高胆固醇血症的贡献 |
时间:2021-11-19 07:16:38 |
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的单基因常染色体显性遗传脂质代谢疾病。1998年世界卫生组织报告FH的患病率为1/500,然而后续的多项研究发现丹麦的患病率为1/137,英国为1/273。源于两项系统评价和荟萃分析研究的最新证据表明普通人群的FH患病率约为1:300,而在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中,FH的患病率甚至更高。事实上,早发冠心病患者预估的FH患病率比1/300还要高出20倍。FH研究合作网的数据表明多数FH患者确诊于生命晚期(大约44岁)。由于出生后LDL-C水平持续较高,确诊时他们已经处于患早发冠心病(PCHD)的高风险期。早期基因鉴定为FH患者提供了更准确的风险分层和更有效的级联筛查,使得他们能够得到及时的治疗。 既往研究证明多基因风险评分是明确FH突变阴性个体高胆固醇血症原因的重要工具,应包括在FH的日常诊断策略中。在FH表型人群队列中,科学家能够通过对与LDL-C或Lp(a)水平升高相关的SNP进行基因分型来确定突变阴性个体中高胆固醇血症的原因。在不同的研究中,相当大一部分无单基因致病突变(LDLR、APOB和PCSK9基因)的个体被认为患有多基因为基础的高胆固醇血症。单基因FH表型的异质性也可以用LDL-C的多基因联合作用来解释。在单基因FH患者中,LDL-C遗传风险评分(GRS)的升高与动脉粥样硬化心血管疾病风险增加相关。此外,与多基因FH相比,单基因FH对降脂治疗的反应较差。临床FH患者Lp(a)浓度升高的原因尚不清楚,可能是由LPA基因的遗传变异作为多基因贡献引起的。GRS可用于改进FH患者的心血管风险预测,并促进个性化治疗的发展。鉴定FH表型(单基因或多基因)个体的遗传状态对其风险分层、亲属的级联筛查、疾病管理和治疗措施有重要意义。本文总结了适用于家族性高胆固醇血症(FH) 遗传诊断的不同多基因风险评分方法。 家族性高胆固醇血症 最常见的LDL多基因风险评分 目前已发现三个FH致病基因:LDLR、APOB和PCSK9。LDLR突变最常见,占FH患者的90%,APOB突变占5-10%,PCSK9突变仅占1%。基因检测是FH诊断的金标准,有接近50%-60%临床诊断为FH的患者未携带上述3个基因上的致病突变,他们的LDL-C水平高可能与其他单基因或多基因变异有关。 2010年,全球脂质遗传联盟(Global Lipids Genetics Consortium)对全基因组关联研究进行了荟萃分析,并确定了几个与血浆脂质相关并影响LDL-C浓度的常见变异位点。从那时起,不同的遗传评分纷纷涌现。2013年,Talmud等人为临床诊断为FH但无单基因病因的患者提出了多基因高胆固醇血症的概念。他们开发了一个12-SNP遗传风险评分(GRS)模型,高于LDL-C评分分布前十分位(十分位:10)的个体患多基因高胆固醇血症概率更大。除去影响较小或频率较低的SNP后,他们发现6个SNP的加权评分与12-SNP评分一样有效。在这个版本中,6-SNP GRS分布的前三个四分位数也表明LDL-C升高的原因更可能是多基因的。加拿大安大略省建立了一个10-SNP GRS,该评分与高LDL胆固醇水平密切相关,证实了其作为LDL胆固醇升高风险的遗传标记的有效性。在该队列中,极端加权GRS≥1.96(≥第90个百分位数)的个体被定义为具有多基因基础的严重高胆固醇血症。一项针对严重高胆固醇血症患者的研究表明,200万个LDL-C SNP的多基因评分(前5个百分位数)可以解释23%的患者的高胆固醇血症,而只有2%的患者携带单基因突变。 单基因、多基因还是两者兼而有之? 过去几年间,有些队列研究在临床FH人群中测试了这些GRS。有些研究使用的术语是多基因FH,但由于FH是单基因疾病,更准确的术语应是多基因高胆固醇血症。 在以色列人群中,单基因突变阴性病例的6-SNP LDL-C评分与正常队列相比明显更高,证明常见LDL-C突变SNP的多基因遗传可以产生FH表型。在葡萄牙人群中对6-SNP GRS进行基因分型,LDL-C浓度值按百分位数的分布表明,LDL-C GRS第75个百分位(得分0.76)以上的个体的LDL-C显著高于第25个百分位(LDL-C GRS 0.51)以下的个体。GRS在第25百分位(得分0.51)和第75百分位之间的个体具有中等的GRS,而高于第75百分位(得分0.76)的个体多基因得分也高。对GRS较高的个体进行鉴定,使遗传鉴定率从39%提高到了53%。在德国人群中,6-SNP LDL-C GRS的计算结果表明FH突变阴性者的平均多基因风险评分显著高于FH突变阳性和健康对照者。同样在意大利LIPIGEN-FH注册人群中计算了基于6-SNPs的LDL-C升高加权GRS。GRS高于第70个百分位(得分0.69)的FH突变阴性个体被认为患多基因高胆固醇血症的可能性更大。该研究确定了55.3%的多基因高胆固醇血症患者,并表明与无单基因突变(多基因高胆固醇血症和遗传原因未定的)的患者相比,单基因致病患者冠状动脉粥样硬化的负担更大,对降脂治疗的反应更差。 在一个来自西班牙加泰罗尼亚的队列研究中计算了不同的加权LDL-C升高基因评分。FH突变阴性个体和对照之间的最佳区分是通过一个新的GRS实现的,该GRS包括8个与FH显著相关的SNP,使用第75百分位数的临界值来鉴定多基因高胆固醇血症。在美国,对具有FH表型的个体进行了12个LDL-C相关SNP的基因分型,研究发现单基因FH的平均LDL-C水平显着高于多基因FH(GRS>第90个百分位),而后者又高于正常人群。 Dron等报道了血脂异常的靶向测序panel,包括三个不同的用来计算三个多基因评分的SNPs子集(分别为LDL胆固醇、甘油三酯和HDL胆固醇评分),如之前所述,常见SNP的极端积累被定义极端多基因评分(大于第90个百分位)。在FH患者中,最显著的决定因素是一种罕见变异的存在,至少有20%的FH阴性患者多基因SNP评分高,而极端多基因SNP评分在高甘油三酯和极低HDL胆固醇患者中更为常见。 最近,有研究报道了与FH临床结果相关的其他GRS。Trinder等报道,单基因FH和基于28个SNPs(大于等于LDL-C多基因评分的第80百分位)的LDL-C GRS升高的个体发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险显著增加。研究人员还在英国生物库队列中研究了GRS是否会导致FH相关变异的不完全外显率,结论同之前在以色列人口中得出的一致,即多基因对LDL-C的贡献能够解释单基因FH表型的某些异质性。 脂蛋白(a):家族性 高胆固醇血症表型的新(旧)原因 众所周知,Lp(a)是公认的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的独立危险因素,约20%的人群中普遍存在Lp(a)水平升高。在高Lp(a)的患者中,Lp(a)胆固醇可占所有LDL-C的25-50%。当前已开发出一种可识别高Lp(a)的GRS。Clarke等人鉴定了两个与Lp(a)脂蛋白水平增加、LPA拷贝数减少(决定kringleIV-type2的重复次数)和Lp(a)脂蛋白大小密切相关的常见LPA基因变异(rs3798220和rs10455872)。这两个SNP也与ASCVD风险增加相关,同时解释了欧洲人群Lp(a)水平36%的变异。 一个新开发的未加权模型假定每个等位基因对性状都赋予相同的风险,个体可能具有相对于参考基因型的零、一个或两个“风险”等位基因。由SNP rs3798220和rs10455872风险等位基因组合成一个LPA基因型评分,其水平介于0和4之间,对应于两个 SNP中任何一个中的变异位点的总和(rs3798220的C和rs10455872的G)。Langsted等人研究表明,在哥本哈根一般人群中诊断为临床FH的所有个体有四分之一存在高Lp(a)胆固醇,并且LPA风险基因型在临床FH中更为常见,而Lp(a)浓度与那些具有或不具有FH突变的人都相似。Trinder等人报告称,临床诊断为FH的患者,其Lp(a)水平升高可以用这两种LPA变异(主要是rs10455872-G风险等位基因的存在)频率的增加来解释,这些变异会使LDL-C水平升高并且增加患者早发冠状动脉疾病的风险。高Lp(a)浓度和相应的LPA风险基因类型代表了临床FH的新风险因素,因此所有FH表型的患者也应筛查Lp(a)以明确其表型的原因。虽然临床FH患者Lp(a)浓度升高的原因尚不清楚,但比起单基因,更像是多基因作用导致。 所有区分FH和高Lp(a)的实验室检测策略对于患者的准确诊断、风险分层和治疗都很重要。同时患有FH和高Lp(a)的患者有更高的ASCVD风险,应该尽快进行LDL-C和Lp(a)浓度降低的治疗干预。 结 论 鉴定具有FH表型(单基因或多基因)个体的遗传状态可能对其风险分层、亲属的级联筛查、疾病管理和治疗措施选择具有重要意义。一些FH队列研究结果已经应用于分析多基因对FH表型的贡献,并提出了特定的患者管理建议。不建议在多基因来源的个体中使用级联检测,因为受影响的亲属数量少于50%,该过程的成本效益较低。无论单基因还是多基因高胆固醇血症,都建议进行生化级联筛查,因为多个小效应变异也往往聚集在密切相关的家族成员中。由于FH患者的LDL-C负担较高,因此应在脂质专家的指导下进行更积极的治疗和管理。此外,在临床诊断为FH的患者中检测Lp(a)以阐明其表型的原因也极为重要。 多基因风险评分已证明是确定FH突变阴性个体高胆固醇血症原因的重要工具,因此应包括在FH诊断策略中。 * 本文仅用于学术交流,文章图片部分来自网络,对图片作者表示感谢,如有侵权,请留言联系删除。 参考文献: [1] Medeiros AM, Bourbon M. Polygenic contribution for familial hypercholesterolemia (FH). Curr Opin Lipidol. 2021 Dec 1;32(6):392-395.
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