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      家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常见的单基因常染色体显性遗传脂质代谢疾病。1998年世界卫生组织报告FH的患病率为1/500，然而后续的多项研究发现丹麦的患病率为1/137，英国为1/273。源于两项系统评价和荟萃分析研究的最新证据表明普通人群的FH患病率约为1:300，而在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，FH的患病率甚至更高。事实上，早发冠心病患者预估的FH患病率比1/300还要高出20倍。FH研究合作网的数据表明多数FH患者确诊于生命晚期(大约44岁)。由于出生后LDL-C水平持续较高，确诊时他们已经处于患早发冠心病(PCHD)的高风险期。早期基因鉴定为FH患者提供了更准确的风险分层和更有效的级联筛查，使得他们能够得到及时的治疗。

      既往研究证明多基因风险评分是明确FH突变阴性个体高胆固醇血症原因的重要工具，应包括在FH的日常诊断策略中。在FH表型人群队列中，科学家能够通过对与LDL-C或Lp(a)水平升高相关的SNP进行基因分型来确定突变阴性个体中高胆固醇血症的原因。在不同的研究中，相当大一部分无单基因致病突变(LDLR、APOB和PCSK9基因)的个体被认为患有多基因为基础的高胆固醇血症。单基因FH表型的异质性也可以用LDL-C的多基因联合作用来解释。在单基因FH患者中，LDL-C遗传风险评分(GRS)的升高与动脉粥样硬化心血管疾病风险增加相关。此外，与多基因FH相比，单基因FH对降脂治疗的反应较差。临床FH患者Lp(a)浓度升高的原因尚不清楚，可能是由LPA基因的遗传变异作为多基因贡献引起的。GRS可用于改进FH患者的心血管风险预测，并促进个性化治疗的发展。鉴定FH表型(单基因或多基因)个体的遗传状态对其风险分层、亲属的级联筛查、疾病管理和治疗措施有重要意义。本文总结了适用于家族性高胆固醇血症(FH) 遗传诊断的不同多基因风险评分方法。

家族性高胆固醇血症

最常见的LDL多基因风险评分

   目前已发现三个FH致病基因:LDLR、APOB和PCSK9。LDLR突变最常见，占FH患者的90%，APOB突变占5-10%，PCSK9突变仅占1%。基因检测是FH诊断的金标准，有接近50%-60%临床诊断为FH的患者未携带上述3个基因上的致病突变，他们的LDL-C水平高可能与其他单基因或多基因变异有关。

       2010年，全球脂质遗传联盟(Global Lipids Genetics Consortium)对全基因组关联研究进行了荟萃分析，并确定了几个与血浆脂质相关并影响LDL-C浓度的常见变异位点。从那时起，不同的遗传评分纷纷涌现。2013年，Talmud等人为临床诊断为FH但无单基因病因的患者提出了多基因高胆固醇血症的概念。他们开发了一个12-SNP遗传风险评分(GRS)模型，高于LDL-C评分分布前十分位(十分位：10)的个体患多基因高胆固醇血症概率更大。除去影响较小或频率较低的SNP后，他们发现6个SNP的加权评分与12-SNP评分一样有效。在这个版本中，6-SNP GRS分布的前三个四分位数也表明LDL-C升高的原因更可能是多基因的。加拿大安大略省建立了一个10-SNP GRS，该评分与高LDL胆固醇水平密切相关，证实了其作为LDL胆固醇升高风险的遗传标记的有效性。在该队列中，极端加权GRS≥1.96(≥第90个百分位数)的个体被定义为具有多基因基础的严重高胆固醇血症。一项针对严重高胆固醇血症患者的研究表明，200万个LDL-C SNP的多基因评分(前5个百分位数)可以解释23%的患者的高胆固醇血症，而只有2%的患者携带单基因突变。

单基因、多基因还是两者兼而有之？

     过去几年间，有些队列研究在临床FH人群中测试了这些GRS。有些研究使用的术语是多基因FH，但由于FH是单基因疾病，更准确的术语应是多基因高胆固醇血症。

      在以色列人群中，单基因突变阴性病例的6-SNP LDL-C评分与正常队列相比明显更高，证明常见LDL-C突变SNP的多基因遗传可以产生FH表型。在葡萄牙人群中对6-SNP GRS进行基因分型，LDL-C浓度值按百分位数的分布表明，LDL-C GRS第75个百分位(得分0.76)以上的个体的LDL-C显著高于第25个百分位(LDL-C GRS 0.51)以下的个体。GRS在第25百分位(得分0.51)和第75百分位之间的个体具有中等的GRS，而高于第75百分位(得分0.76)的个体多基因得分也高。对GRS较高的个体进行鉴定，使遗传鉴定率从39%提高到了53%。在德国人群中，6-SNP LDL-C GRS的计算结果表明FH突变阴性者的平均多基因风险评分显著高于FH突变阳性和健康对照者。同样在意大利LIPIGEN-FH注册人群中计算了基于6-SNPs的LDL-C升高加权GRS。GRS高于第70个百分位(得分0.69)的FH突变阴性个体被认为患多基因高胆固醇血症的可能性更大。该研究确定了55.3%的多基因高胆固醇血症患者，并表明与无单基因突变(多基因高胆固醇血症和遗传原因未定的)的患者相比，单基因致病患者冠状动脉粥样硬化的负担更大，对降脂治疗的反应更差。

     在一个来自西班牙加泰罗尼亚的队列研究中计算了不同的加权LDL-C升高基因评分。FH突变阴性个体和对照之间的最佳区分是通过一个新的GRS实现的，该GRS包括8个与FH显著相关的SNP，使用第75百分位数的临界值来鉴定多基因高胆固醇血症。在美国，对具有FH表型的个体进行了12个LDL-C相关SNP的基因分型，研究发现单基因FH的平均LDL-C水平显着高于多基因FH(GRS>第90个百分位)，而后者又高于正常人群。

     Dron等报道了血脂异常的靶向测序panel，包括三个不同的用来计算三个多基因评分的SNPs子集(分别为LDL胆固醇、甘油三酯和HDL胆固醇评分)，如之前所述，常见SNP的极端积累被定义极端多基因评分(大于第90个百分位)。在FH患者中，最显著的决定因素是一种罕见变异的存在，至少有20%的FH阴性患者多基因SNP评分高，而极端多基因SNP评分在高甘油三酯和极低HDL胆固醇患者中更为常见。

    最近，有研究报道了与FH临床结果相关的其他GRS。Trinder等报道，单基因FH和基于28个SNPs(大于等于LDL-C多基因评分的第80百分位)的LDL-C GRS升高的个体发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险显著增加。研究人员还在英国生物库队列中研究了GRS是否会导致FH相关变异的不完全外显率，结论同之前在以色列人口中得出的一致，即多基因对LDL-C的贡献能够解释单基因FH表型的某些异质性。

脂蛋白(a)：家族性

高胆固醇血症表型的新（旧）原因

结 论

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