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小寒时处二三九，天寒地冻冷到抖。”北京时间1月5日17时14分将迎来“小寒”节气。此时节，强冷空气活动频繁，气温下降明显。

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寒潮日（日均温低于5%分位数，持续2天及以上）全人群的心血管死亡健康风险将增加6.8~9.1%。根据全国胸痛中心心血管发病数据的初步研究结果，寒潮还可能增加主动脉夹层、不稳定性心绞痛等心血管病的发病风险。突然的寒冷刺激（例如刮风下雪时外出、逆冷风行走）会引起冠状动脉痉挛，出现急性心肌缺血，诱发心绞痛，甚至心梗。呼吸道感染易诱发肺炎，这也会造成心脏负荷过重，成为心梗的重要诱因。

寒冷的冬天已然成为不少心血管患者的“多事之冬”。

心梗的治疗包括生活方式干预、药物治疗、介入治疗和外科治疗，其中，药物治疗尤其是抗血小板药物治疗对心梗的治疗至关重要，可有效减少支架内血栓形成和再发心梗事件，降低心血管死亡风险。

常用的抗血小板药物包括阿司匹林和P2Y12受体抑制剂。氯吡格雷和替格瑞洛均为常用的P2Y12受体抑制剂。随着研究的不断深入，发现长期使用抗血小板药物存在药物反应个体差异，容易出现抵抗现象和出血风险。那么，如何合理使用抗血小板药物成为关键。

遗传因素是药物反应个体差异的重要影响因素，抗血小板药物相关基因多态性的检测，可以为抗血小板药物的疗效和不良反应预测提供依据，指导临床精准用药。

阿司匹林抵抗与基因多态性

阿司匹林是一种非选择性环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂，是抗血小板治疗的标准药物，但在规律服用治疗剂量的阿司匹林情况下，仍有心脑血管事件发生，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。生化实验检测显示，阿司匹林抵抗的发生率5.5-61%，而临床荟萃分析研究也表明阿司匹林抵抗的发生率约为26%。值得注意的是：初始检测阿司匹林抵抗的患者，继续原剂量治疗后心血管事件(心肌梗死、卒中、死亡等)的发生率在两年内急剧增加。

（J Am Coll Cardiol. 2003）

基因多态性会显著增加阿司匹林抵抗的风险，导致后续治疗过程中心血管事件发生率升高，患者无心血管事件生存率急剧下降。现代医学的相关性研究显示，基因多态性在阿司匹林抵抗中起着重要作用，主要集中在PTGS1、PEAR1、TBXA2R、GP1BA、ITGA2和ITGB3等基因的多态性。

PTGS1（环氧合酶-1）基因多态性显著影响阿司匹林的疗效，CC携带者阿司匹林抵抗（临床）风险为正常的1.92倍。PEAR1（血小板内皮聚集受体-1）基因在血小板和内皮细胞中高度表达，其基因定位于1q23.1，研究指出PEAR1 rs12041331与血小板聚集相关，且A携带者，显著降低阿司匹林的临床疗效，即抵抗风险增加。TBXA2R基因编码血栓素前列腺样受体（TP），即血小板上的主要血栓素A2（TXA2）受体的激活导致钙离子动员和血小板聚集。ITGB3（血小板糖蛋白GPⅢa）变异与ACS、支架血栓形成和心源性猝死有关。

氯吡格雷抵抗与基因多态性

氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物发挥抗血小板疗效。大约5-35%患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死，即氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）。氯吡格雷抵抗的发生与遗传因素、非遗传因素有关，其中遗传因素占20%-95%，主要是与其代谢及作用有关的基因多态性。其中CYP2C19、CYP3A4 、CYP2B6 、CYP1A2、CYP2B9、对氧磷酶1（PON1）和羧酸酯酶1（CES1）等代谢酶可能参与其活性转化。

CYP2C19基因的酶有四种不同的代谢类型：快代谢型（RM，*1/*1）；超快代谢型（UM，*1/*17，*17/*17）；中间代谢型（IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3）；慢代谢型（PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3）。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加。在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。

PON1是氯吡格雷代谢中的关键酶，主要在肝脏合成，作为一种限速酶和决定性酶参与形成氯吡格雷活性代谢产物的巯基。学者Bouman研究发现，PON1突变纯合型即AA型相比野生型和杂合型，其氯吡格雷活性代谢产物和血小板抑制率均最低，而缺血事件发生率最高，同时，该研究还提出PON1在氯吡格雷抵抗发生过程中的作用可能大于CYP2C19基因。

此外，CES1的突变会导致酶功能缺失，酶活性降低，氯吡格雷水解成无活性代谢物作用降低，导致氯吡格雷活性代谢产物增加，使氯吡格雷的抗血小板作用增强。氯吡格雷的转运体多药耐药基因1（ABCB1）的基因多态性与冠心病患者用氯吡格雷治疗时的出血风险相关，而氯吡格雷的作用靶点血小板ADP受体（P2Y12）的基因多态性与不良心血管事件风险发生率相关。

替格瑞洛基因多态性

替格瑞洛是一种选择性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，作用于P2Y12 ADP 受体，可逆性抑制ADP介导的血小板活化和聚集，停药后血小板功能可迅速恢复。替格瑞洛在体内经过肝脏代谢，活性代谢产物经过胆汁消除，主要通过CYP3A4酶代谢，少量经过CYP3A5 酶代谢，不受CYP2C19酶和ABCB1的影响。替格瑞洛主要的不良反应是出血和呼吸困难。目前尚无证据级别在2以上的替格瑞洛疗效或不良反应相关基因。

尊龙凯时个体化用药基因检测平台

基因多态性影响抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷疗效及不良反应，制定个体化抗血小板治疗方案时，需要尽量考虑这些因素。通过基因检测早期识别阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗，有助于实现精准治疗和预防心血管事件，以达到改善临床预后、不良反应最小化的目的。

为更好地优化个体治疗方案，尊龙凯时全面布局“个体化用药指导基因检测”， 依托国际权威数据库Pharm GKB，国际权威机构CPIC、DPWG、FDA，权威临床指南和专家共识《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》等，设计符合中国人群遗传特点的个体化用药基因检测位点，采用荧光PCR技术，可对氯吡格雷、阿司匹林、叶酸、降压、降脂等近200种常用药物提供个体化用药指导基因检测及遗传咨询, 缩短药物调整时间，避免以身试药。

安稳过冬温馨提醒

在室外应该做好保暖，特别是头、手和脚部，进入室内后不要急着脱掉衣帽，尽量减少血压的波动。

每天进行快走、慢跑等较温和的有氧运动约半小时，每周大约150分钟，避免剧烈运动。
每餐最好吃七八分饱，减少动物内脏等高甘油三酯、高胆固醇食物的摄入。特别是晚餐，切忌吃太饱。
即使大便干燥，也不要过于用力，必要时可用开塞露等外用药品辅助。平时多吃富含膳食纤维的新鲜果蔬和粗粮，还要多喝水、适量运动。
有高血压、糖尿病的患者，注意监测血压血糖变化，及时调整服药，控制好上述指标。
避免情绪激动，不要熬夜工作，保持心态平和。
尽量不要去人流密集的地方，出门要佩戴好口罩和帽子，适当增减衣物，避免感冒。

未来几天，冷空气依然实力强悍。如果家人一旦出现胸闷、心慌，心前区疼痛或者出现一侧肢体无力，口角歪斜，说话含糊不清等症状，应提高警惕，立即拨打120急救电话，不可耽搁，以免有生命危险！

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参考文献：
[1] Gum PA, et al. Journal of the American College of Cardiology. 2003, 41 (6): 961–965.
[2] Cao L, et al. Gene, 2014, 546 (2): 172-176.
[3] Lewis JP, et al. Circulation Cardiovascular Genetics, 2013, 6 (2): 184.
[4] Bouman HJ, et al. Nature Medicine, 2011, 17 (1): 110-116.
[5] 姚凤，等. 中国食品药品监管, 2018 (10)：7.

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