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肥厚型心肌病（HCM）是一种以心肌肥厚为特征的心肌病，绝大多数HCM都是遗传性的，呈常染色体显性遗传, 约60%的成年HCM患者可检测到明确的致病突变^[1]。HCM是青年和运动员猝死的重要原因。来源于特定人群的患病率调查发现，美国成年人HCM的患病率为200/10万，中国HCM的患病率为80/10万。

HCM在儿童中的研究相对较少，但却是儿童期第二常见的心肌病，占儿童心肌病的26-42%，仅次于扩张型心肌病；研究报道的发病率为0.24-0.47/10万。大部分的HCM患儿是由编码肌节蛋白基因突变导致的，但病因异质性大，与成人HCM的疾病谱有差别，需要考虑可以引起心肌肥厚的综合征性疾病，包括先天性代谢疾病(IEM)、神经肌肉疾病和畸形综合征等，不同的原发病导致患儿不同的预后。

        近期发表在欧洲心脏病杂志（European Heart Journal EHJ）上的欧洲多中心儿童HCM最大规模研究对英国近40年来的687例(年龄为0-16岁，平均随访5.2年) HCM患者的病因、临床表现、遗传学特征及预后进行了详细分析^[2]，为儿童HCM提供了重要的临床及遗传学信息。

     １.　研究入组标准制定：1980-2017年间16岁以下符合儿童HCM诊断标准的患儿。

　  ２.　资料采集：专人至各站点采集非侵入性临床数据，并进行病因学分类。

　　按病因学分为：RASopathy综合征［Noonan综合征；其他畸形综合征：包括Costello综合征，Noonan综合征合并multiple lentigines（Leopard综合征），Cardiofaciocutaneous综合征（CFC）］，神经肌肉疾病（包括Friedreich共济失调,Becker肌肉萎缩，Emery Dreifuss肌肉萎缩，肌原纤维肌病，Downs综合征）或先天性代谢疾病（IEM）［包括贮积症：糖原贮积症（GSD）III，Danon病，Pompe病，粘多糖贮积症；线粒体疾病：MELAS，Leigh综合征，Sengers综合征，先天性乳酸性酸中毒, 线粒体细胞病，线粒体呼吸链病；脂肪酸代谢异常：肉（毒）碱转运体缺乏，极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏（VLCADD）；糖基化紊乱：碳水化合物糖蛋白缺乏；氨基酸代谢紊乱：戊二酸血症III型；其他：钼辅因子缺乏（MoCD），嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷，Aicardi-goutieres综合征，Kabuki综合征 ］，非综合征型（包括肌节蛋白基因或其他HCM致病基因突变的患者）。

３.　研究对象临床资料：临床各类相关基础检测数据分析。包括：非持续性室性心动过速、血压(BP)运动异常反应、最大左室壁厚度、左心房直径、左室流出道梗阻。

４.　预后调查：距离上次随访时间间隔3年以上为失访，以SCD死亡或同等事件发生为临床结局。

５.　统计分析：采用StataCorp进行统计学分析。

 对687例儿童HCM患者进行回顾性分析研究，分析样本均为16岁以下，平均发病年龄为5.2岁。1岁以下159例（23%），1-12岁（青春期前）314例，男性434例（63%）（如Figure 1A）。

１.　按病因分类结果

非综合征型HCM 433例（63%），RASopathy综合征126例（18.3%），IEM 64例（9.3%）；Friedreich共济失调59例（8.6%） (Figure 1B)。

２.　家族史

242（35.6%）例患者有HCM家族史，其中214例（88%）是非综合征型。与没有家族史的患者相比（发病平均年龄在6岁；0-12岁），具有家族史的个体发病年龄普遍在11岁（5-13岁）左右，平均发病年龄更大（Figure 1A）。

３.　临床表现症状

516例（75.4%）患者出现了无症状的心力衰竭（NYHA心功能Ⅰ级），35例发生充血性心力衰竭（NYHA心功能＞Ⅱ级），心力衰竭在婴儿期更为常见。38例（5.6%）有不明原因晕厥史，24例患者(3.5%)在SCD中止后或出院后出现了心力衰竭。（Table 1）

 ４.　基因检测结果

　　100例（23%）患者被检测出携带有肌节蛋白基因致病突变，最常见的基因为MYH7（n=50）和MYBPC3（n=39）（Table 2）；其中12例样本发现了不只一种致病突变。

５.　基线分析

　　●　二维超声心动图结果：645例样本最大左室壁厚度范围4mm-48mm（中位数13mm），中值Z评分10.1(IQR3.6到34.5)。

　　●　左心室流出道梯度：在604例（88%）有记录样本中，160例(26.5%)左室流出道（LVOT）梗阻，32例(5.3%)梯度>90mmHg (Table 3)。

　　●　24小时动态心电图：在483例样本（71%）中，7例（1.4%）被检出阵发性室性心动过速（NSVT）。

　　●　血压(BP)运动反应：在412例患者（6岁以上）中，有220例（53%）进行了运动试验，84例（38%）运动后血压反应异常，其中23例（27%）在静息时有左室流出道梗阻，37例（44%）在接受β受体阻滞剂治疗。没有患者在运动过程中出现心律失常。

６.　 随访及死亡案例分析

　　 平均随访时间为5.2年，最后一次随访年龄统计结果：529例（77%）的患者未达到18周岁。98例（14.3%）被分类为失访；其中41例（42%）转为成人护理。135例（20%）接受ICD植入。

              Figure 2 The Kaplan–Meier curves forsurvival free from all cause mortality or cardiac transplantation;(A) for wholecohort．

最终临床随访统计结果为612例存活（89.1%），死亡75例（10.9%）：其中20例（2.9%）死于SCD，17例（2.5%）死于非心血管疾病，12例（1.8%）死于充血性心力衰竭，其他心血管原因12例（1.8%），未知原因14例（2.3%）。12个月的总存活率为95.6%，10年的总存活率为86.3%（Figure 2A）。

  婴儿期诊断为HCM或患有IEM患儿预后较差，12个月存活率分别为83.3%（95%CI 76.5-88.3%，P<0.0001）和82.2%（95%CI 70.2-89.8%）（Figure 2B、C和Table 4）。死亡原因和发病年龄、病因密切相关。

Figure 2 The Kaplan–Meier curves for survival free from allcause mortality or cardiactransplantation(B) stratified by age of presentation, Log rank test P<0.0001. 95% CI are shown. (C) Stratified by aetiology, Log rank test<0.0001.

　　７.　主要心律失常事件分析

　　58例患者(8.4%)发生心律失常事件，平均年发生率为1.2%。非综合征型HCM患者发生心律失常事件51例(88%)，RASopathy患者5例(9%)，IEM患者2例(3%)(Table 5)。9例(7.6%)患者体位发生变化后出现心律失常(SCD n= 4，适当的ICD放电n=5)。

       1.    儿童期HCM的潜在病因和成人相比更具异质性，在婴儿（年龄<1岁）发病中更为常见；本研究综合征型HCM患儿占比为37% ［其中RASopathy综合征126例（18.3%），IEM 64例（9.3%）；Friedreich共济失调59例（8.6%）］；

　　2.  儿童HCM相对预后较好，年总体死亡率或移植率为1.5%; SCD是儿童HCM的主要致死原因；婴儿期被诊断为HCM或患有IEM的患儿预后差(12个月存活率分别为83.3%和82.2%，5年存活率分别为80.5%和66.4%)；

　　3.    ICD植入对预防恶性心律失常事件的发生有积极作用；

　　4. 和成人类似，非综合征儿童HCM也是以肌节蛋白相关基因突变为主，以MYH7和MYBPC3占比高。

　　大部分儿童HCM是非综合征型的，但综合征也占相当比例，应当引起临床医生的重视。导致儿童HCM的疾病多为遗传性疾病，进行遗传学检测有助于早期明确诊断，给予正确的治疗。

参考文献

1. 中华医学会心血管病学分会中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南编写组. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南. 2017;45(12): 1-18. 

2. Gabrielle Norrish, et al. Clinical presentation and survival of childhood hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study in United Kingdom.European Heart Journal. 2018.

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