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小虎（化名）的妈妈在孩子10岁的时候突然发现孩子的手肘、后背和臀部皮肤上有一些黄色的瘤子，起初并没有特别重视，估计过一阵子自己就消了。后来发现瘤子越长越大，这让父母心里特别焦急，于是到当地医院的皮肤科进行了检查和治疗，几年下来也是病情也是没有起色。

　　小虎15岁那年，在玩耍后出现了明显胸闷、胸痛的症状，于是妈妈带着孩子去了市医院挂了心内科。住院后，很快便明确了儿子的诊断：冠心病、高脂血症。父母都不能理解，为什么小虎只是15岁的孩子，况且生活习惯挺好，饮食上也很注意荤素搭配，竟然会有冠心病、高血脂！这不一般都是老年人得的病吗？虽然医生对小虎进行了药物治疗，但是小虎治疗的效果并不理想。

　　某次小虎跑步过程中突然胸痛发作严重、浑身冒冷汗，被及时送进了医院，到院后症状有所缓解。后入院接受治疗，进行冠状动脉造影提示：冠脉造影提示左主干开口90%狭窄，前降支全程弥漫性轻-中度狭窄，右冠脉近心段狭窄80%。为什么小虎不到20岁便罹患急性心肌梗死？

　　后来询问小虎家里人的情况得知，小虎的父亲现50岁，两年前曾因心梗住院，放了支架之后一直在吃药治疗；母亲血脂偏高，总胆固醇5.30mmol/L；小虎的姐姐血脂正常。怀疑小虎为家族性高胆固醇血症患者，推荐进行基因检测进一步确诊。

　　检测结果显示，小虎的父母为家族性高胆固醇血症杂合型患者；他的姐姐正常；不幸的是，小虎有LDL-R基因纯合突变，是家族性高胆固醇血症纯合型患者。后采用他汀联合依折麦布、PCSK9抑制剂进行治疗，血脂已经控制住了。

家族性高胆固醇血症与基因相关

家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia, FH)是一种常染色体显性遗传病，临床上主要表现为高胆固醇血症尤其以低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)升高为主、特征性黄色瘤、脂性角膜弓以及早发冠心病。FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，目前已知的致病基因主要是低密度脂蛋白受体(lowdensity lipoprtein receptor, LDLR)、载脂蛋白B(apolipoproteinB, apoB)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9, PCSK9)及低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(lowdensity lipoprtein receptor adapter protein 1, LDLRAP1)。

FH根据基因突变的类型可分为杂合子(heterozygote familial hypercholesterolemia，HeFH)、纯合子(homozygote familial hypercholester01emia，HoFH)、复合杂合子和双重杂合子4种类型，其中以前两种最为常见。

临床上HF患者可能无法准确识别，导致漏诊或误诊

FH患者的发病呈家族聚集性，主要临床表现是血LDL—C水平明显增高和早发ASCVD，早期可无症状。临床医生可对患者从生物化学检测、超声和影像学方面进行诊断鉴别。

然而，家族性高胆固醇血症纯合子患者常在儿童期出现特征性表皮黄色瘤，且首先就诊于皮肤科，一般最初会被误诊为皮肤病；杂合子患者可能由于临床症状不典型、血脂水平达不到FH诊断标准而得不到明确诊断，错过了治疗和控制疾病的最佳时机。

家族性高胆固醇血症专家组在JACC杂志发表了关于家族性高脂蛋白血症基因检测的科学声明指出：仅仅根据LDL-C升高的数值来诊断FH，会漏诊相当一部分基因突变尤其是FH致病基因变异的患者。根据基因诊断为FH的患者中，大约45%的患者LDL-C水平<4.9 mmol/L。FH基因检测有望促进FH的诊断，以便尽早启动强化降脂治疗，进而辨识FH患者家族中未被发现的FH家庭成员。

FH患者无法早期诊断和治疗，会导致严重后果

早发ASCVD是FH的主要临床表现之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。HeFH男性患者多于50岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性。HoFH患者大多在青少年期就发生广泛的动脉硬化，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡。

未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人，颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见。因此尽早开展级联筛查，早期诊断和早期治疗是改善FH患者临床预后的重要措施。

基因检测可以帮助识别FH患者，提高诊断的准确性

以DNA为基础的遗传学检查比生物化学方式更加可靠，是鉴别FH患者致病基因及其家族成员是否受累的决定性手段，能够提高FH患者诊断的准确性。早期识别出FH患者，早期确诊对于患者在致命性As发生之前进行治疗非常重要。

家族性高胆固醇血症作为遗传性疾病。检测到LDLR、Apo B、PCSK9 和LDLRAP1基因致病性突变就可以明确诊断FH，但未发现上述基因突变并不能排除FH。尤其在血清 LDL-C 处于临界浓度且无 FH 特征性表现的患者，基因检测有助于明确诊断。

FH是一种常染色体显性遗传病，且因为HeFH患儿通常没有体检表现如黄色瘤和角膜弓，所以其家族史、父母是否为FH患者是非常重要的。亲代一方患HeFH，其后代发生HeFH的可能性为50%；若夫妻双方均患HeFH且考虑怀孕，则后代为HoFH的风险为25%，患HeFH的风险为50%，所以家族性高胆固醇血症的识别非常重要。

进行基因检测可以对家系成员进行筛查，尤其是对于检测到家族性高胆固醇血症致病基因突变的患者的高危家属，可以进行特定变异位点检测。FH基因检测有助于判断预后并能优化和精细判断CAD的危险分层。早期识别、尽早确诊进行治疗干预可以显著降低早发冠心病的风险，使患者达到正常的预期寿命。

国内外指南及专家共识也支持家族性高胆固醇血症基因检测。任何年龄段的患者，根据临床症状、体征结合家族史而高度怀疑为FH，都建议该进行基因检测。对于明确存在基因变异的FH患者家属也应该级联基因检测进行筛查。

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