联系我们
检测服务：400-803-7959
其他咨询：400-650-9231
检测服务：400-803-7959
其他咨询：400-650-9231
| 基因与疾病 |心肌肥厚的真凶——TTR淀粉样变性 |
| 时间：2019-02-15 16:31:30 |
|
病史 患者，男性，63岁，主因“发现充血性心力衰竭3年”入院。患者三年前无诱因出现心力衰竭，病情进展，逐渐出现周围水肿、呼吸困病史难、胸腔积液和腹水，心脏功能为IIIB-IV级。无多发性神经病变、自主神经功能障碍及玻璃体混浊等。家族中父母和兄弟姐妹都无心衰病史。 影像学检查 超声心动图(ECHO)：严重的弥漫性心肌损伤；左心室射血分数为35%；中度向心性左室肥大和右室肥大(Fig. 1A)。心电图(ECG)：左心室肥大但心电图电压与超声心动图心室壁厚度不吻合（Fig. 1B）。冠状动脉造影：冠状动脉正常。患者实验室检查资料及超声心动图参数见Table1。心脏磁共振成像（MRI）：左心室壁弥漫性增厚，尤其是室间隔和侧壁。左、右心室壁均可见晚期钆显象明显增强（Fig. 1C）。
血清κ游离轻链109 mg/L(参考区间3.3-19.4mg/L)， λ游离轻链72.1 mg/L(参考区间5.7-26.3 mg/L)]，但κ / λ比值正常(1.51，参考区间0.26-1.65)。 骨髓活检：造血细胞三系减少伴轻度浆细胞增多。刚果红染色阳性，提示淀粉样蛋白沉积（Fig. 2A）；免疫组化染色提示TTR抗体阳性（Fig. 2B）。Sanger测序结果：携带转甲状腺素蛋白（TTR）基因杂合致病变异NM_000371.3(TTR):c.425T>C（p.Val142Ala) (Fig. 2C)，该突变为罕见变异，在人群基因数据库正常对照人群中未发现该变异（共246180个等位基因，包括17240个东亚人群等位基因）；该位置氨基酸在哺乳动物中高度保守；Polyphen-2，Mutation Taster和SIFT的生信预测结果为可能有害。
诊断 转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR） 治疗 患者对抗心力衰竭药物治疗反应不佳，在等待心脏移植时死亡。其家人已经接受医生建议准备进行家系筛查和遗传咨询。 心肌淀粉样变性是指淀粉样物质在心脏内沉积，临床上常表现为限制型心肌病或难治性心力衰竭伴或不伴有各种类型传导阻滞。根据淀粉样纤维丝前体物质的形成类型，淀粉样变性主要包括：1. 免疫球蛋白轻链（AL）导致的原发性淀粉样变性（AL型），2. 遗传性淀粉样变性，主要是转甲状腺素蛋白（TTR）基因突变相关，3. TTR野生型相关的老年性系统性淀粉样变，4. 反应性或继发性淀粉样变性（又称AA型）等。其中，AL导致的原发性淀粉样变性是最常见的心肌淀粉样变性，其次是基因突变的TTR相关的遗传性淀粉样变性和老年性系统性淀粉样变性，其余类型心脏受累较少。 转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）是由编码转甲状腺素蛋白的TTR基因突变引起的，该基因位于18号染色体上，其编码蛋白是甲状腺素和维生素A的循环载体蛋白，在肝脏合成。TTR基因突变导致的淀粉样变性属于遗传性淀粉样变性，患者多发病晚（50-70岁），呈常染色体显性遗传，不完全外显。研究表明，约5%的心肌肥厚是由TTR基因突变的淀粉样变性引起。 ATTR患者在心血管系统方面的临床表现为心衰、低血压、心律失常、心绞痛等；可伴有全身多系统症状，如多发性神经病、腕管综合征、自主神经功能不全和胃肠道症状，偶尔伴有玻璃体混浊和肾功能不全。 本病需要结合病史、临床表现、实验室检查、心电图、超声心动图和心脏高分辨MRI进行综合诊断。心内膜活检是诊断心肌淀粉样变性的金标准。但因有创检查的风险高，且检出率低，临床应用存在局限性。本病为遗传性疾病，通过基因检测，可以检出TTR基因的致病变异，有助于早期诊断、鉴别诊断及早期治疗。 本病临床表现缺乏特异性，往往因不能被早期诊断而延误病情，直到疾病晚期左心室功能受损或下降才被发现。此外，本病常被误诊为可引起左心室肥大的其他疾病，如肥厚型心肌病、高血压性心脏病、主动脉狭窄等，误诊率高。 由于不同类型的系统性淀粉样变性的临床表现重叠，ATTR的诊断具有挑战性。大约四分之一的ATTR患者伴有单克隆丙种球蛋白异常，需要与轻链型淀粉样变性进行鉴别诊断；淀粉样变性在疾病早期组织学刚果红染色可呈阴性；发病年龄晚（50-70岁），不易想到遗传性疾病，尤其是没有家族史或家族信息提供不全更加大了ATTR的诊断难度；ATTR与TTR野生型老年性系统性淀粉样变难鉴别。对于临床表现为射血分数保留的心力衰竭患者，尤其是老年患者，要考虑本病的可能。 目前，除了肝脏移植，ATTR没有其他的治愈方法。其他治疗包括抑制淀粉样物质的生成或沉积，逆转脏器功能损害，主要包括TTR稳定剂。2018年8月FDA批准了首款小干扰RNA（siRNA）药物，由Alnylam开发的Onpattro。Onpattro是针对ATTR引起的多发性周围神经疾病成人患者，通过在肝脏中阻止TTR的产生，改善患者症状，帮助患者更好地控制病情。 淀粉样变性预后差，心脏受累后预后更差。原发性系统性淀粉样变性确诊后平均存活期为1年左右，但合并有心力衰竭的患者平均生存期仅6个月左右。 总结 ATTR引起的心肌淀粉样变性是排除普通心肌病后的重要致病原因，但由于发病年龄晚（50-70岁）且TTR基因的某些变异倾向于单纯心肌受累，容易导致漏诊或误诊。在本病例中，患者就是在充血性心力衰竭发作三年后才作出诊断，提示即使在没有累及其他脏器的患者中，如果有相应的临床表现，也应考虑ATTR的可能。 参考文献 [1] Wong CW, Ng WY, So KL, et al. A rare variant of transthyretin-related amyloidosis associated with exclusive cardiomyopathy in a Hong Kong Chinese patient. J Cardiol Cases. 2018;18(6):185-188. [2] Damy T, Costes B, Hage` ge A, et al. Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J. 2016;37:1826–34. [3] Dubrey SW,Hawkins PN, Falk RH. Amyloid diseases the heart: assessment, diagnosis, and referral. Heart. 2011;97(1):75-84. ＥＮＤ 如果您想了解更多资讯或订购我们的服务，请您通过以下方式联系我们。 您也可以关注本公众号留下您的联系方式，我们会及时给您回复。 官网丨http://tjyiyemoxing.cn 电话丨400-650-9231 关于尊龙凯时
尊龙凯时医疗提供一站式的心脑血管疾病整体解决方案，提供基因检测、遗传咨询、专家报告解读等服务，尊龙凯时（北京）医疗科技有限公司是中国心脑血管精准医疗的领创者，总部位于北京市中关村生命科学园北大医疗产业园。公司下设尊龙凯时（北京）医学检验实验室、江苏尊龙凯时医疗科技有限公司、北京熙睿诊所三大分支机构。 公司的研发团队由北大、北医、协和、中科院等权威研究机构及医院的30余位心脑血管医学专家、医学遗传学家、生物信息学家及基因检测技术专家组成，拥有智能化生物信息分析软件和万人中国人群心血管病基因数据库，并不断优化、持续更新。
|
